脑深部电刺激（DBS)使用电极激活神经回路。在这张大脑的扩散张量图像中，最亮的点表示植入物的位置

她再次陷入抑郁症，这次让她感觉像是失败了——但这一经历确成了获得持久精神缓解的关键线索。

这位来自阿拉巴马州的67岁妇女在与精神疾病长达数十年的斗争中已经经历了四次严重的抑郁症发作。在用尽了各种药物和其他疗法之后，2015年，她转向了实验性的最后手段：脑深部电刺激(deep brain stimulation，简称DBS)。

神经外科医生在她的头骨下方几英寸处植入了电极，目标是额头后面大脑区域的一小束神经纤维，这是调节情绪的关键中枢。延伸导线与电极连接并小心翼翼地插入她胸部上部的脉冲发生器上。设备激活后，会发出稳定的高频电流，轻柔地刺激目标神经回路，打破异常模式，如同大脑的‘起搏器’，恢复神经活动的健康平衡。

起初，这种治疗似乎是有效的。这位女士的绝望消失了，她的病情逐渐得到缓解。周日和丈夫一起看几个小时的足球比赛开始让她感到无聊——以一种好的方式。她又想离开沙发去从事其他活动了。

x射线图像显示了为治疗抑郁症而植入的两根DBS电极。

DEPARTMENT OF NEUROSURGERY, BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE

但四个月后，黑暗又悄悄降临。这个女人的突然衰退让一直密切关注她康复情况的医疗团队措手不及。医生们不得不做出三次调整，慢慢加压，直到她的病情最终稳定下来——痛苦的几个月。

当临床医生后来回顾数据时才意识到，植入这位女性大脑中的电极比她本人更早察觉到了问题的苗头。在她的外部症状再次出现的前几周，其神经纤维的电活动模式就已发生微妙变化，预示着抑郁症即将复发。如果临床医生对这些信号采取行动，他们可能会及时调整刺激设置，防止她复发。

亚特兰大埃默里大学医学院的精神病学家 Patricio Riva Posse对这名妇女进行了治疗。现在回想起来，他说，如果他知道大脑的回路是不平衡的，就会早点采取行动。 

幸运的是，Riva Posse不再需要纠结于本可以发生的事情。他与纽约市西奈山伊坎医学院和亚特兰大佐治亚理工学院的同事们一起，利用DBS硬件和人工智能的进步，设计出更精确的抑郁症治疗方法。该团队的目标是将治疗建立在客观神经数据的基础上，而不是主观的测量方法——病人描述、临床直觉、问卷调查、情绪量表——在今天的精神病学中占主导地位。

神经学家先驱 Helen S. Mayberg 与佐治亚理工学院的Riva Posse 和Christopher Rozell 共同领导了这个团队，他们希望最终能够实现预先干预，而不是事后后悔的调整。

这是精神病学的新前沿。长期以来，该领域一直是为数不多的没有客观指标来指导治疗决策的医学学科之一。但随着人工智能驱动分析的实时大脑监测的出现，这种情况最终可能会改变。参与这项研究的西奈山精神病学家马Martijn Figee说:“现在的心态完全不同了。”“不幸的是，我的直觉并不是百分之百(准确的)，”他承认。“所以最终，我总是更相信大脑。” 

研究人员正在开发一种“自动报警系统”——一种人工智能驱动的工具，旨在持续监测设备输出并标记复发的警告信号。

其他研究小组也在追求类似的目标，旨在超越长期以来定义DBS治疗精神健康的一刀切方法，代之以针对个人需求的精确刺激。虽然标准化的方案使大约60%的难治性抑郁症患者受益，但仍有相当一部分人没有得到有意义的缓解。

目前还没有DBS平台被批准用于治疗抑郁症，尽管一些第一代设备正在接近。然而，这些设备植根于几十年前的技术，而西奈山团队和其他人正在开拓新领域。他们正在研究利用大脑数据预测复发、优化刺激参数或动态调整设备输出的分析框架。

多伦多森尼布鲁克健康科学中心的神经外科医生Benjamin Davidson说:“这个领域正处于一个非常令人兴奋的地方。”“事情正开始以一种令人眼花缭乱的速度发展。”

这种势头是一个相对较新的现象，在过去的二十年里，这个领域一直在小步前进。受商业和临床挫折影响，该领域在过去 20 年中进展缓慢，除手术技术更新外，几乎没有突破。最大的进步是一种称为神经束成像的成像引导手术方法，它可以通过脑纤维束之间的连接模式而不是单独的解剖标志来提供更高的电极放置精度。 Mayberg说:“这是一个利用新的神经科学工具优化和完善目标的迭代过程。”21世纪初，他在多伦多大学发起了世界上第一个针对难治性抑郁症的DBS试验。她说:“这个程序，正如2005年设想和发表的那样，本质上是我们今天继续做的事情。”

图片CHRIS PHILPOT

治疗抑郁症的标准脑深部电刺激(DBS)方法采用的是一种“设定后忘记”的方法。医生在初次就诊时设置刺激参数，并根据患者的情绪报告进行调整。

研究人员还在试验既能刺激又能记录大脑信号的新设备。然后，医生可以观察病人的神经活动，并相应地调整参数，有时在病人意识到之前就能捕捉到复发的迹象。

将适应性治疗的想法推进了一步，一个临床团队正在测试一种DBS设备，该设备可以记录来自大脑的信号并自动调整设置。这种闭环系统可以实时对情绪波动做出反应。

DBS主要用于治疗运动障碍，如原发性震颤和帕金森病。对于这些疾病，它是一种成熟且经批准的治疗方法，可以大大减少颤抖和肌肉僵硬等症状。

但 Mayberg的灵感来自于一个被称为亚属扣带回(SGC)的大脑区域的发现，该区域在急性悲伤和抗抑郁治疗的效果中起着关键作用。她的理论是，刺激这个区域可能会缓解严重的、难治性的抑郁症。她的病人通常都尝试过几种抗抑郁药物和更激烈的措施，比如电休克疗法，但没有任何缓解效果。

虽然这种治疗方法并不是对每个人都有效，但许多人确实感觉好多了。手术后六个月，20人的队列中有12人的抑郁症状得到了明显的缓解，其中7人完全缓解。实施手术的多伦多大学神经外科医生Andres Lozano说，手术的效果是持久的，其中许多人至今仍在报告获益。

Mayberg的假设似乎被证明是正确的。

然而，尽管DBS具有早期潜力，但它从未作为一种主流精神病学治疗方法获得关注。如今，它偶尔被用于治疗患有衰弱性强迫症的人，但这项技术仍未被批准用于治疗抑郁症，而且在很大程度上仅限于研究试验——其中一些试验已经以失败告终，令人沮丧、备受瞩目的失败。

最引人注目的一次挫折发生在2013年。圣犹达公司开始在一项随机试验中重复Mayberg的研究结果，计划招募200名参与者。但在只招募了90名患者后，这项研究过早地停止了。一项中期分析发现，这种疗法并不比假刺激更有效。

这对该领域来说是一个毁灭性的打击。Mayberg和其他人努力继续着他们的研究，因为资助机构和科学界越来越怀疑DBS治疗抑郁症的可行性。

然而，事后看来，许多研究人员现在认为，圣犹达试验的失败更多地是由于研究的设计缺陷，而不是DBS本身的任何内在缺陷。在更长期的随访中1/3的参与者表示，这种治疗的抗抑郁效果稳步增强。这项试验可能只是在错误的时间线上测量了反应。此外，DBS电极的神经外科放置依赖于对大脑连接的过时理解，导致定位不理想。这可能延迟了最初的6至12个月评估窗口后的治疗反应。

这些失误可能削弱了研究结果，试验调查人员后来得出结论 。但如果试验设计得当，大多数专家预计未来的研究将会成功。“这可能会产生巨大的影响” 波士顿马萨诸塞州总医院的精神科医生Darin Dougherty说。“希望这些经验教训将足以让事情过得更好。

一位名为Sarah的患者参与了在加州大学旧金山分校进行的首次完全闭环DBS系统治疗抑郁症的试验。

生物医学公司阿博特(于2017年收购了圣犹达)目前正在美国22个地点进行一项重新研究； Dougherty, Figee, Riva Posse, 以及该领域的其他领导者都参与了这项工作。这项100人的试验于2024年9月启动，最终可能会获得监管机构的批准，并更广泛地采用DBS作为抑郁症的治疗策略。

但阿博特的研究采取了一种“设置它并忘记它”的方法，在最初的随访和时间的推移基本保持不变。患者之间的设置通常是标准化的，共同的脉冲宽度和频率分别固定在90微秒和130赫兹左右。只有以伏特为单位测量的刺激幅度通常会进行调整，以适应个体的耐受性或症状的严重程度。

虽然这种治疗方法简单且可扩展，但它缺乏适应性，无法应对抑郁症的动态性质及其因个体而异的症状。这种局限性部分源于阿博特平台的一项技术缺陷:它可以提供精确调节的电力，但缺乏感知和记录神经活动的能力。没有这种反馈机制，设备无法检测可能表明复发或需要参数调整的大脑状态变化，这使得临床医生依赖患者的报告。

相比之下，较新的DBS设备用于癫痫和运动障碍，可以同时刺激和记录信号。美敦力的感知系统和神经脉冲的响应性神经刺激器 ，例如提供实时反馈能力，这可以允许更自适应的治疗。研究人员希望将这种灵活性应用于DBS治疗抑郁症。

再来看看 Riva Posse 67岁病人的例子。正如两年前《自然》杂志所描述的那样，这位女士接受了一个研究级的感知平台，该平台在她的临床症状再次出现前五周检测到神经不稳定的迹象。

Rozell是佐治亚理工学院的神经工程师，他开发了用于解释这位女性大脑活动模式的人工智能模型，他说:“在病人意识到有任何问题之前——甚至在出现任何可能是复发症状的行为迹象之前——大脑信号就朝着错误的方向发展了。”Rozell的模型结合了神经网络分类方案(用于分析大脑信号)和生成因果解释器(用于识别关键活动模式)。他的研究发现了一种独特的生物标志物，能够可靠地区分抑郁症复发与恢复这两种不同状态。有趣的是，这种生物标志物还反映了睡眠质量的变化，这是一个很有说服力的早期指标，因为糟糕的睡眠模式往往先于抑郁症状的复发。

抑郁症有多种表现形式:一些人表现为情绪沮丧，而另一些人则表现为强迫性思维或失去快乐。

但是Rozell的模型所提供的洞见来得太迟，无法在当时帮助到病人——直到她的病情复发后，这些洞见才得到证实。为了解决这一限制，研究人员现在正在改进实时使用的方法，旨在开发Mayberg所说的“自动报警系统”——一种人工智能驱动的工具，旨在持续监测设备输出并标记复发的警告信号。

这样的系统可以促使临床医生在这些大脑信号发展为全面抑郁发作之前进行干预。同时，它可以过滤掉患者的错误警报，为那些可能将正常压力或焦虑解读为即将复发迹象的用户提供安慰。在这种神经反馈的指导下，精神科医生可能会选择微调刺激设置。或者他们可能会主动建议额外的支持，如心理治疗或药物调整。

加州大学旧金山分校的研究人员更进一步，正在探索一种治疗抑郁症的全闭环DBS系统，该系统可以消除对人类决策的一些需求。他们的方法使设备本身能够根据大脑活动实时自动调整刺激参数。

加州大学旧金山分校的研究小组报告了他们的第一位患者——一位30多岁的女性，名叫Sarah，为了保护隐私，她隐瞒了自己的姓氏——在植入后的第一周内，她的情绪、情绪平衡能力、日常功能和整体人生观都有了翻天覆地的显著改善。

Sarah报告说，闭环DBS系统恢复了她的生活的乐趣和目的。

Sarah在2021年宣布该研究早期发现的新闻发布会上说:“我的生活立即开始好转。”“我用来分散自杀念头的爱好突然又变得愉快起来。我可以做一些关于吃什么的小决定，而不会陷入几个小时的犹豫，”她说。并补充说，“这个设备让我的抑郁症得到了控制，让我回到了最好的自己，重建了一个有价值的生活。”

据领导这项研究的加州大学旧金山分校精神病学家Andrew Krystal说，至少在另外两名使用闭环DBS装置的患者身上也看到了类似的效果。

每个病例，患者首先要对他们典型的神经活动进行为期10天的密集探索，并在大脑两侧的5个位置临时植入10个电极。在此期间，研究人员进行了一系列测试，以确定最有效的刺激和感应部位。一旦确定了最佳位置，就进行第二次手术，植入永久性DBS系统，现在简化为只有两个电极:一个用于传递刺激，另一个用于记录神经活动。

当记录电极检测到与抑郁相关的大脑活动时(这种事件每天可能发生数百次)，它会提示另一个电极发出持续几秒钟的短暂电流爆发。这种方法之所以引人注目，不仅是因为它能自动响应实时大脑活动，还因为它采用了间歇性的按需刺激，而不是DBS治疗精神疾病时常用的连续刺激。

参与这项研究的精神病学家Katherine Scangos指出，这种适应性和动态反馈策略可能特别适合于解决情绪和情绪压力的日常波动，这些波动会使抑郁症难以忍受。病人告诉她，在关键时刻接受刺激——比如在杂货店收银台排队时紧张的互动——有助于防止他们陷入痛苦。去年加入宾夕法尼亚大学的 Scangos，说:“他们真的能感觉到，他们在最需要刺激的时候得到了刺激。”

根据加州大学旧金山分校神经外科医生 Kristin Sellers.的说法，确定正确的位置和参数是一个复杂而费力的过程，并且并不总是立即清楚哪种设置最有效。她说，他们收集的所有数据都创造了一个“curse of bounty”。然而，在她看来，结果证明了采取这种个性化方法的有效性。“没有患者的植入物是完全相同的，”她说。

与此同时，休斯顿贝勒医学院的一个团队正在寻求一种不同的方法，为抑郁症定制DBS。该团队的标准化植入物由两组协调的电极组成:一组针对涉及急性悲伤的SGC大脑区域，而另一组则刺激大脑基底神经节深处的奖励和动机中枢。

定制发生在初始手术过程的前端，当临床医生暂时将另外10个电极放置到大脑中，通过脑电图(EEG)进行记录。这种方法可以追踪脑电波，并在患者接受各种测试和活动时，让贝勒大学的研究小组绘制出相关的神经网络和连接。同时，医生可以对刺激参数的幅度、脉宽、频率和形状进行操控。

负责该项目的神经外科医生Sameer Sheth解释说:“然后，我们基本上可以为那个人设计定制的刺激参数，使那个人的神经网络朝着正确的方向发展。”Sheth和他的同事已经治疗了七个人，初步结果很有希望。

任何这些高度个性化的方法都将涉及额外的外科手术和长时间的住院治疗。但正如马萨诸塞州总医院的Dougherty所指出的那样，“我们需要先做这种侵入性研究，这样我们以后才有可能使用非侵入性方法。” 

他设想了一个未来，头皮上的电极或先进的成像技术可以识别最佳目标，并指导治疗调整。然而，即便如此，如果DBS需要高度个性化的编程，要让全世界数百万处于抑郁症痛苦中的人都能接受它，将是一项挑战。

德国弗莱堡医学中心大学的神经外科医生Volker A. Coenen说:“问题永远是关于事物的可扩展性。”因此，Coenen将精力集中在测试一种标准化的DBS方案上，其中包括将波士顿科学公司的Vercise Gevia系统植入大脑的内侧前脑束。

在他看来，这一大脑区域为奖励系统和情绪调节网络提供了更直接、更有效的途径。尽管如此，考虑中的各个大脑区域都是相互关联的，这就解释了为什么它们似乎都能提供某种程度的治疗效果。“你可以从不同的角度扰乱神经网络，”Coenen说。

那么，哪个位点最好呢?明尼阿波利斯明尼苏达大学的精神病学家和生物医学工程师Alik Widge,说，答案可能取决于每个人特有的具体症状和潜在的大脑回路。

“不存在用于治疗抑郁症的DBS。DBS是用于治疗特定的认知-情绪综合征的”他说，不同的目标将适用于治疗这种疾病的不同方面。抑郁症可以有多种表现形式：有些人会表现为情绪沮丧，而另一些人则会与强迫性思维或失去快乐作斗争。

最佳的刺激方法也可能各不相同。持续刺激可能对那些抑郁遵循稳定、持续病程的人效果最好，而间歇性或反应性刺激可能效果最好可能更适合那些症状随每日起起落落而波动的人。“这就像天气和气候的区别，”Riva Posse说——有些人可能需要一把雨伞来避雨，而另一些人则需要加固房屋来抵御涨潮。

最终，无论是调整刺激参数，寻找最佳的大脑目标，还是让刺激对实时大脑信号做出反应，该领域研究人员的目标都是一样的:创造一种神经学上精确的方法，来治疗那些治疗效果不佳的抑郁症患者。“这里有很多我们可以使用的杠杆，”Nir Lipsman,说，他是多伦多森尼布鲁克哈奎神经调控中心的主任。他相信，至少其中一些努力将开启新的治疗可能性。

“该领域正在经历一种重置，”Lipsman 补充道。现在，以神经活动为指导，接受DBS的人的大脑也应该经历一种重置。