RA(类风湿关节炎)是一种常见的,慢性、高致残性自身免疫疾病,长期以来被公认为是“不死的癌症”。

RA不仅累及关节,还可以累及关节外的组织,例如眼部病变、类风湿结节、心血管病变、皮肤黏膜病变、肺部病变、神经病变、浆膜炎以及血液系统疾病等,产生不可逆性损害。有报告显示,我国目前RA患者约有500万。




前情提要



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尽管过去二十年来在治疗方面取得了这些进展,但当前的治疗方法可能对某些患者无效或仅产生部分反应,一些患者还连带安全和耐受忧虑。许多患者的医疗需求尚未得到满足,特别是对于那些对最初使用生物类抗类风湿药疗效反应不足或不耐受的患者来说,这些需求尤其明显;这些患者中的许多人通常后续使用相同类别或不同类别的其他抗类风湿药进行治疗,临床反应也较差 。

因此,对批准的靶物无反应或不耐受副作用的患者们,需要寻求其他替代治疗方法。


2020年7月28日Mark C Genovese,Norman B Gaylis等人发表了一项研究,旨在评估微型迷走神经刺激器对多药难治性类风湿关节炎患者神经刺激的安全性和有效性。



研究方法



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在美国的五个临床研究中心进行了一项两阶段研究;研究对象为中度至重度活动性类风湿关节炎患者,并且先前对两种或两种以上生物类抗风湿药物或对具有至少两种不同作用方式的 JAK抑制剂疗效反应不足。第一阶段是开放标签,参与者被植入一个微型 VNS 装置,每天激活1次1分钟;在第二阶段,参与者按(1:1:1)被随机分配接受刺激(每天1次1分钟或每天4次1分钟)或假刺激(植入设备但不被激活),研究中心和参与者均不被告知治疗分配信息。主要结果是出现紧急治疗不良事件的发生率;临床疗效被评估为关键的次要结果。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03437473。

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研究结果



2018年3月13日至8月8日之间共有14例患者入组。3 例患者在第1阶段接受了刺激。经过安全审查委员会批准,其余11例患者在第2阶段植入刺激装置,被随机分配接受持续12周的每天1次1分钟刺激(n=3),每天4次1分钟刺(n=4),或无刺激(n=4)。

(1)无设备相关或治疗相关的严重不良事件发生。手术相关的不良事件为霍纳综合征(Horner’s syndrome)和声带麻痹(各 1 例),恢复后均无临床意义的后遗症,无死亡记录;研究期间未发现刺激相关的心律失常,ECG 测量的心率变异性指标显示,与假刺激组相比受刺激组的 NN 间隔标准差时域参数和连续 RR 间隔差的均方根值增加,高频功率频域参数以及低频功率与高频功率之比显示迷走神经张力有所增加,交感至副交感神经自主平衡有所降低。根据 BDI theII 未观察到抑郁症状的实质性变化。

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(2)治疗组的 10 名患者中有 5 名(50%)在12周时达到或超过了DAS28­-CRP 中的MCID;2 名受试者达到了DAS28­-CRP评分,表明缓解。

(3)已知(IL1β、IL6 、TNF)与类风湿关节炎的病理生理相关的细胞因子在治疗组中有所减少,但在假刺激组中未发现减少;在每天1次刺激组中部分参与者 hsCRP 浓度在基线和第12 周之间有所降低。

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(4)大部分基于 OMERACT RAMRIS 评分的 MRI 个体变化均保持在最小可检测变化阈值以下。在第12周,治疗组和假治疗组之间没有发现显着差异。每天接受主动刺激的第 2 期受试者中,有 2 人表现出结构性损伤的逆转(在第 12 周侵蚀评分变化为–4和–7),侵蚀的最小可检测变化为2.4(图 3A)。反应者和无反应者之间侵蚀评分平均变化统计学上差异显着(均差–4.6 [SD1.6;95%CI –8.2 to –1.0];p=0.017)。9 名 EULAR 非反应者中有5人(56%)表现出侵蚀恶化程度超过最小可检测变化阈值,而所有5名EULAR 反应者均未表现进展,其中2人(40%)显示侵蚀下降程度超过了最小可检测变化(图3B)。侵蚀分数变化的累积概率频率分布显示出 反应者和非反应者之间的广泛分离,表明刺激对侵蚀进展的影响(图3C)。



讨论专区



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使用植入式微型 VNS 装置激活胆碱能抗炎途径是安全的耐受性良好,并且在一组多药难治性类风湿关节炎患者中显示出临床和生物标志物功效。从具有中度至高基线疾病活动的一组高度药物难治性患者组取得的初步疗效数据令人鼓舞。基于这个首次针对人体的试验研究中观察到的安全性概况,以及在药物难治性类风湿关节炎患者中观察到的风险效益概况,这些发现将在更大的疗效试验中进行进一步验证和研究。


参考文献

Mark C Genovese, Norman B Gaylis, et al. Safety and efficacy of neurostimulation with a miniaturised  vagus nerve stimulation device in patients with multidrug-refractory rheumatoid arthritis: a two-stage  multicentre, randomised pilot study [OL].Lancet Rheumatol 2020,S2665-9913(20)30228-9.




公司介绍


常州瑞神安医疗器械有限公司是一家专注于有源植入式医疗器械研发、生产及销售的创新型企业。从2010年开始,清华大学微电子所团队与合作医院开展植入式神经刺激器的试验研究,经过多年的研发试验,于2013年产学研转化后落户于江苏常州国家级开发区,并经过瑞神安团队的长期努力研制成功多项产品。产品质量、性能均达到国际先进水平。

截止目前瑞神安医疗已经研制成功的产品包括植入式迷走神经刺激器,深部热凝脑电极,植入式脊髓刺激器,耳甲迷走神经刺激器等。正在陆续临床上市过程中。

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瑞神安的质量方针是:“重视质量就是关爱生命”,将产品质量放在第一位,对产品质量精益求精。公司的创始团队毕业于清华大学,并由清华大学教授,清华创投,上市公司等参与创办。公司的宗旨是做一个有人文精神、有社会责任、有产品价值的国际一流器械企业。


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